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單位：廣州醫學院第二附屬醫院臨床腫瘤研究室，廣州 510260

關鍵詞：一氧化氮；腫瘤

廣州醫學院學報990427 中圖分類號 R730.23

一氧化氮(Nitric oxide,NO)是近年新發現的一種生物小分子，一種生物信使，在神經信息的傳遞、血管調節以及免疫功能的調節等方面具有重要的生物學功能，其活性在心血管、呼吸系的生理過程中已經得到肯定。隨著研究的深入，NO與腫瘤生物學的關系，特別是在腫瘤的發生、發展中發揮的作用亦引起注意。現就這方面研究進展作一綜述。

1 NO的產生

NO是由細胞內的NO合成酶(NOS)催化精氨酸(Arg)而生成，NOS在不同的動物和組織中存在著較大差異。研究發現，NOS至少有3種同功酶[1]，一種是神經型NOS(nNOS)，第二種為內皮型(eNOS),第三種為誘導型(iNOS)，分子量分別是160KDa、135KDa、130KDa，前兩型依賴鈣離子和鈣調蛋白(Ca2+/CaM)，存在于血管內皮細胞和神經細胞和胞質內，而iNOS存在范圍較廣，最初人們認為iNOS主要存在于MΦ，由MΦ轉變的細胞，現已證明廣泛存在于人和哺乳動物的許多細胞[2]。目前常根據NOS存在的狀態分為兩型，一類是構成型(cNOS)，包括nNOS和cNOS,一類是誘導型(iNOS)[3]。cNOS在正常生理情況下就處于轉錄、翻譯和催化NO合成狀態，但NO產量低，主要是維持一些正常的生理功能，如維持血管的舒張、調節血小板聚集和神經信息的傳遞等，需要(Ca2+/CaM)的參與。iNOS在正常生理情況下不表達，主要產生于巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、組織中的免疫細胞和胰島細胞，受到一些因子的作用被激活時才表達iNOS的mRNA,再翻譯成iNOS，iNOS可以催化產生大量的NO[1，2]。NO主要由人類的MΦ和Mo產生。新近的研究發現，腫瘤細胞可直接產生NO，通過對癌細胞株TR4的研究，發現TR4中有iNOS的mRNA表達，而Mo沒有：在培養液中用細胞不透膜分離Mo和RT4，避免直接觸，NO的產生不受影響，且在上清液中發現大量IL-1β和INF-α；將上清液阻隔，RT4的NO釋放即被抑制，說明IL-1β和INF-α由Mo產生，聯合誘導RT4，細胞中的NO釋放，Mo產生的細胞因子起誘導NO生成作用[3]。

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L-精氨酸是體內NO來源的天然物質，其在NOS的催化下生成NO和胍氨酸，NO是L-Arg胍基氧化過程產生的一種活性氮中介物(RNI)，L-胍氨酸和NO2/NO3是該反應的終產物，L-Arg的結構類似物如NG-單甲基-L-精氨酸(NG-monomethy-L-argine,L-NMMA)可竟爭性地抑制NO的生成[1]。

2 NO與腫瘤的關系

NO在腫瘤生物學中的作用，尚不十分清楚，NOS在哺乳動物中廣泛存在，不少腫瘤組織中同樣存在NOS。Jansson[4]等研究腎癌和正常腎組織的iNOS活性，發現在惡性和非惡性的腎組織中iNOS均存在，而非惡性的腎組織中水平較高(486±63pmol/min.g)，腎癌腎組織中的iNOS的水平明顯低下(24±6pmol/min.g)，且與腫瘤的分級情況呈負相關，分級高的腫瘤iNOS活性低。而Gallo[5]等發現在頭頸部腫瘤iNOS明顯升高，有淋巴結轉移的尤其明顯，NO生成受阻，腫的血管生成和生長即停止，說明NO在頭頸部腫瘤血管生成和腫瘤擴散中起關鍵作用。在肺癌的研究中發現，正常組織NOS活性低，肺腺癌的NOS活性明顯高于其它類型的肺癌和正常肺組織，但與腫瘤的分級、大小無關，而與淋巴結情況呈負相關，顯示NO在肺癌尤其是腺癌的代謝和行為中可能起重要作用[6]。Galmels[7]等研究了NO與精心P53的關系，發現如果NO濃度過高，可使P53功能減退，P53的形態和功能改變，導致癌變。以上實驗結果結論不同，我們很難從中得到肯定或否定的答案。但可以肯定NO在某些腫瘤的發生、發展中可能起重要的作用[8]。NO與腫瘤發生的部位、腫瘤的類型、發展、轉移的相互關系還不十分清楚，有待于進一步的研究。

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NO是一種生物活性物質，激活時能產生生物效應，同時NO又是一種自由基，在高濃度時可以直接殺傷細胞和微生物而產生生理和病理作用。人們推測[9]，腫瘤中產生的NO具有雙重作用，這依賴于NO的生成量。一方面，持續合適濃度的NO產生有利于腫瘤生長，NO有可能在這些腫瘤細胞信號傳導途徑中起作用，調節細胞增殖相關基因的表達，同時增加腫瘤血供和促進腫瘤血管生成；另一方面，腫瘤中高濃度的NO產生，對其本身又是一種傷害，因此NO又具有細胞毒作用。Hajri[8]等對豬胰腺癌和人胰腺腫瘤細胞株HA-hpc2d的研究也證明了這一點：在體內加入NO供體硝普鈉(SNP)，能大大地減慢腫瘤的生長。硝酸甘油能抑制人結腸癌TH-29Glc細胞株的增殖[9]。

3 NO的抗腫瘤作用

目前的研究表明，NO的抗腫瘤作用是非特異性的。大量的研究己證實活化的MΦ具有廣譜的殺瘤作用，其細胞毒的效應分子也是多種多樣的，NO就是MΦ發揮細胞毒作用的效應分子之一，Hibbs等(1987)首先發現活性的MΦ不僅表達L-Arg:NO途徑，而且其細胞毒作用依賴于L-Arg。在缺乏L-Arg的L1210肝癌細胞培養基中，活性的MΦ的細胞毒作用未表達，當加入外源性NO時則出現細胞毒作用，且作用強度依賴于NO的濃度，而且L-Arg氧化生成的終產物NO2-+NO3-則無此作用。細胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2均可誘導iNOS活性，產生大量的NO一氧化氮濃度，達到殺瘤目的，大量的NO產生，使血管舒張，這可能就是用TNF或IL-2治療發生低血壓的原因。新近研究發現人促皮質素釋放因子(hCRF)在鼠乳癌中有抗增殖和誘導分化作用，其抗腫瘤的機制之一是誘導iNOS活性家用燃氣報警器，產生高濃度NO，使用NOS抑制劑(L-NAME)其抗癌活性明顯減弱，甚至消失[8]。

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高濃度的NO抗腫瘤的機制可能是NO與瘤細胞代謝關鍵酶活性部位Fe-S基團結合，形成鐵-亞硝酰基復合物，引起酶中鐵丟失，破壞DNA合成限速酶核糖核苷還原酶，三羧酸循環的烏頭酸酶，阻斷腫瘤細胞DNA損傷修復、能量代謝[11]。另外，有學者認為NO和超氧陰離子(O2-)反應形成過氧亞硝基(ONOO-)一氧化氮濃度，ONOO-迅速分解成羥自由基(OH.)和穩定的NO2-，OH.毒性更大，在體內誘發細胞損傷如脂質過氧化，蛋白質、氨基酸交聯以及與DNA、RNA共價結合，從而殺傷腫瘤細胞。高濃高的NO在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常的組織也存在一定的損傷。

4 NO與腫瘤治療

隨著對NO在腫瘤中作用的深入研究，認識到NO對腫瘤的作用有雙重性，人為地改變NO的生成(抑制或誘導產生)均可抑制腫瘤生長，達到抗瘤作用。

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NOS抑制劑 腫瘤細胞產生合適濃度的NO，對其增殖、促進血管生成和增加血供有利。因此，NOS抑制劑對一些腫瘤可能產生抗癌活性。研究發現：使用NOS抑制劑(L-MAME)，可以差別慢鼠乳癌的生成和轉移，和IL-2同時使用可以減輕IL-2引起的滲出，而不干擾IL-2的抗腫瘤作用[12]。因此NOS抑制劑可用于治療某些腫瘤或作為全身性IL-2免疫治療的輔助劑。NOS抑制劑還可在聯合治療中發揮作用，NOS抑制劑選擇性減少腫瘤血流后，可引起腫瘤缺氧增加，有助于提高生物還原劑的細胞毒性，以及高溫和一些化療藥物的活性[2、13]。此外，NOS抑制劑還可與血管收縮劑合用，加強后者收縮血管的作用，致腫瘤缺血壞死。

iNOS和誘導劑 硝酸甘油、硝普鈉屬此類，誘導腫瘤產生高濃度的NO，增加對瘤細胞的直接殺作用。有報道，松弛肽(Relaxin)、MLV-31362(人工合成的多層囊狀脂質體)均有刺激內源性NO的產生的能力[14]，但由于它們的作用不是完全限制于腫瘤，還受到急性心血管毒性的影響，限制了其使用，因此開發對腫瘤NOS高選擇性誘導的藥物，有助于改進腫瘤的治療。新近研究發現用BCG治療膀胱癌時，癌組織的NO較增加30倍有毒氣體檢測儀，說明BCG誘導NO生成是其重要的作用原理[15]。

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NO與化療藥物 NO與化療藥物療效之間的關系尚不清楚，有資料顯示，NO可能涉及到一些化療藥物的抗癌機理和副作用。5-FU可抑制人結腸癌細胞NO的生物合成，實驗用的人結腸癌細胞株DLD-1具有誘導型NOS。用低于細胞毒濃度(對癌細胞無生長抑制)的5-FU處理DLD-1細胞株后，可強烈抑制其NOS的表達，IFN-γ誘導產生的NO量顯著下降，這種效應不被胸腺嘧啶脫氧核苷所逆轉，提示5-FU抑制NO生成的效應是由于5-FU摻入RNA所致，這可能是其產生抗癌效應的基礎之一[16]。DDP能增加MΦ對免疫刺激的敏感性，使合成殺腫瘤的NO增加[17]。研究還發現，ADM、MMC、VCR等可改變腫瘤的血流，使腫瘤長時間血流減少[2]

5 小結

NO是生物活性很廣的生物小分子，NO在腫瘤方面的研究進展使我們對腫瘤的發生、發展有了新的認識。NO在腫瘤中具有雙重性，適合的濃度對腫瘤有促進作用一氧化氮濃度，過高濃度對腫瘤有損傷作用。它抗腫瘤的作用是非特異的，是MΦ發揮細胞毒作用的效應分子之一。可殺傷腫瘤細胞，也可以影響某些抗癌基因如P53的功能。隨著研究的不斷深入，與NO有關的抗腫瘤藥物也逐漸被認識，為腫瘤治療開辟了新的途徑，帶來新的希望。

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(收稿：1999-09-06),

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